Hycamtin 1 mg/ml sol. perf. (pdr., à diluer) i.v. flac. 5 x 1 mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi La toxicité hématologique est liée à la dose et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être évalué régulièrement (voir rubrique 4.2). Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8). Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'études cliniques réalisées avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie. Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé. Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription d'HYCAMTIN, par exemple si l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur. Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (IP > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en IP 3. Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie  10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation de topotécan dans ces groupes de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m²/jour pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients (voir rubrique 4.2). Hycamtin contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ". Néanmoins, si une solution saline (solution de chlorure de sodium 0,9% p/v) est utilisée pour la dilution d'Hycamtin avant l'administration, la dose de sodium reçue serait alors supérieure.

4.1 Indications thérapeutiques Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement : • du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de chimiothérapie. • du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1). Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d'une étude de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Le topotécan est un substrat de l'ABCB1 (glycoprotéine P) et de l'ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l'exposition au topotécan.

La cyclosporine A (un inhibiteur de l'ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administré avec le topotécan oral a augmenté d'environ 2 à 2,5 fois l'ASC du topotécan par rapport au contrôle.

La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le topotécan oral est administré avec une substance connue pour inhiber l'ABCB1 ou de l'ABCG2 (voir rubrique 5.2).

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5ème jour de l'administration du topotécan.

1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves : parlez-en à votre médecin Ces effets indésirables très fréquents peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 traitées par Hycamtin : • Signes d'infection : Hycamtin peut réduire le nombre de vos globules blancs et diminuer votre résistance aux infections. Ceci peut même mettre votre vie en danger. Ces signes incluent : - une fièvre - une grave détérioration de votre état général - des symptômes locaux tels qu'un mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple, avec du sang) pouvant être les signes d'une inflammation de l'intestin (colite).

Cet effet indésirable rare peut concerner jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées par Hycamtin. • Inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle) : vous êtes plus à risque si vous avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des poumons ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraîné des dommages à vos poumons. Les signes incluent : - des difficultés à respirer - une toux - de la fièvre.

Si vous présentez l'un des symptômes lié à ces effets, parlez-en à votre médecin immédiatement, une hospitalisation pouvant s'avérer nécessaire.

Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 traitées par Hycamtin : • Sensation de faiblesse et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir besoin d'une transfusion sanguine. • Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites blessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de diminuer le risque de saignement. • Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse. • Mal au cœur (nausées), vomissements. • Perte de cheveux.

Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 traitées par Hycamtin : • Allergies ou réactions d'hypersensibilité (dont éruption cutanée). • Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes). • Température corporelle élevée (fièvre). • Douleurs d'estomac ; constipation, indigestion. • Sensation de malaise. • Sensations de démangeaisons.

4.3 Contre-indications − Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients. − Allaitement (voir rubrique 4.6). − Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10^9 /l et/ou de plaquettes < 100 x 10^9 /l.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan. Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan et à leurs partenaires. Les femmes en âge de concevoir doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitementpar le topotécan, et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces et de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement parle topotécan et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Grossesse Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus. Allaitement Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement. Fertilité Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.2 Posologie et mode d'administration L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Topotécan ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Posologie Lorsque topotécan est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté. Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles  1,5 x 10^9 /l, un nombre de plaquettes  100 x 10^9 /l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire). Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules Posologie initiale La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle par jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Posologie ultérieure Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit  1 x 10^9 /l, le nombre de plaquettes soit ≥ 100 x 10^9 /l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire). La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles. Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10^9 /l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m2 /jour pour obtenir 1,25 mg/m2 /jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire). Les doses doivent également être réduites si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10^9 /l. Au cours des études cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m²/jour et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée. Carcinome du col de l'utérus Posologie initiale La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m2 /jour administrée en une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse le jour 1 à la dose de 50 mg/m2 /jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant six cures ou jusqu'à progression de la maladie. Posologie ultérieure Topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit  1,5 x 10^9 /l, le nombre des plaquettes soit  100 x 10^9 /l et que le taux d'hémoglobine soit  9 g/dl (après transfusion si nécessaire). La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles. Si l'on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10^9 /l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m2 /jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m2 /jour si nécessaire).

Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10^9 /l. Populations particulières Patients insuffisants rénaux Monothérapie (carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules) : Les données sur l'utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min) sont insuffisantes. L'utilisation de topotécan dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l'ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs. Traitement en association (carcinome du col de l'utérus) : Dans les études cliniques réalisées avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ 1,5 mg/dl. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine, la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes. Patients insuffisants hépatiques Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sérique comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont recu topotécan par voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4). Les données sur l'utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction hépatique (bilirubine sérique ≥ 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation de topotécan dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d'administration Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).