Targinact Comp Prol 5/2,5mg Comp 30

Dépression respiratoire Le principal risque inhérent à une utilisation abusive d'opioïdes est une dépression respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, tels que l'apnée du sommeil centrale (ASC) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente de façon dose-dépendante le risque d'ASC. Chez les patients présentant une ASC, une diminution de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés : L'utilisation concomitante d'opioïdes, y compris de chlorhydrate d'oxycodone, et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés, peut induire une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients ne pouvant pas bénéficier d'autres options thérapeutiques. Si l'on devait décider de prescrire simultanément Targinact avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible possible doit être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en vue de détecter les éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Pour cette raison, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs dispensateurs de soins au sujet de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

IMAO Targinact doit être administré avec prudence chez les patients prenant des IMAO ou ayant reçu des IMAO au cours des deux semaines précédentes.

La prudence est de rigueur lorsqu'on traite par ces comprimés un syndrome des jambes sans repos chez des patients ayant un syndrome d'apnées du sommeil, vu le risque additif de dépression respiratoire. Il n'existe aucune donnée concernant ce risque car les patients atteints d'un syndrome d'apnées du sommeil ont été exclus de l'étude clinique.

Ces comprimés doivent également être administrés avec précaution chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale légère. Un suivi médical étroit est particulièrement essentiel chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère.

La diarrhée peut être considérée comme un effet possible de la naloxone.

Trouble d'utilisation d'opioïde (abus et dépendance) Une accoutumance (tolérance) et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent apparaître lors de l'administration répétée d'opioïdes comme l'oxycodone. L'utilisation répétée de Targinact peut conduire à un trouble d'utilisation d'opioïde (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L'abus ou le mésusage intentionnel de Targinact peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Les risque de développement d'un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles d'utilisation d'opioïde (y compris de troubles liés à l'utilisation d'alcool), en cas de tabagisme actif ou chez les patients ayant des antécédents personnels d'autres troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant d'instaurer un traitement par Targinact et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d'arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le

• Douleur sévère ne pouvant être traitée de manière adéquate que par des analgésiques opioïdes

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions L'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés, augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison des effets additifs de dépression du SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4). Les médicaments déprimant le SNC incluent mais ne se limitent pas aux médicaments suivants : autres opioïdes, gabapentinoïdes tels que la prégabaline, anxiolytiques, hypnotiques et sédatifs (y compris benzodiazépines), antidépresseurs, antipsychotiques, antihistaminiques et antiémétiques. L'administration concomitante de l'oxycodone avec des anticholinergiques ou des médicaments ayant une activité anticholinergique (par exemple antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, relaxants musculaires, antiparkinsoniens) peut entraîner une augmentation des effets indésirables anticholinergiques. Targinact doit être administré avec prudence chez les patients prenant des IMAO ou ayant reçu des IMAO au cours des deux semaines précédentes. L'administration concomitante de l'oxycodone et d'agents sérotoninergiques, tels qu'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Les symptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l'état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manque de coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). L'oxycodone doit être utilisée avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patients utilisant ces médicaments. L'alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques du Targinact, la prise concomitante d'alcool et de Targinact doit être évitée. Des modifications cliniquement significatives, dans un sens ou dans l'autre, du rapport international normalisé (INR ou temps de Quick) ont été observées chez des patients en cas d'administration simultanée d'oxycodone et d'anticoagulants coumariniques. L'oxycodone est principalement métabolisée par le CYP3A4 et en partie par le CYP2D6 (voir rubrique 5.2). L'usage simultané d'autres médicaments ou de compléments alimentaires peut inhiber ou induire ces voies métaboliques. Il est possible que la posologie de Targinact doive être adaptée. Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (par ex. clarithromycine, érythromycine, télithromycine), les antifongiques azolés (par ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole), les inhibiteurs de la protéase (par ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse, peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et entraîner ainsi une augmentation des taux plasmatiques d'oxycodone. Une diminution de la dose de ces comprimés et un nouveau titrage peuvent être nécessaires. Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l'oxycodone et augmenter la clairance du médicament, provoquant ainsi une diminution des taux plasmatiques d'oxycodone. La prudence s'impose et une poursuite du titrage peut être nécessaire afin d''obtenir un niveau adéquat de maîtrise des symptômes. En théorie, les médicaments inhibant l'activité du CYP2D6, tels que la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et entraîner ainsi une augmentation des taux plasmatiques d'oxycodone. L'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas eu d'influence significative sur l'élimination de l'oxycodone ou sur les effets pharmacodynamiques de l'oxycodone. Des études métaboliques réalisées in vitro indiquent l'absence d'interactions cliniquement significatives entre l'oxycodone et la naloxone. Aux concentrations thérapeutiques, le risque d'interactions cliniquement significatives entre le paracétamol, l'acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l'association d'oxycodone et de naloxone est minime.

4.8 Effets indésirables La classification des effets indésirables repose sur les fréquences suivantes : Très fréquent (1/10) Fréquent (1/100, <1/10) Peu fréquent (1/1 000, <1/100) Rare (1/10 000, <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des données disponibles Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Effets indésirables survenus au cours du traitement de la douleur Affections du système immunitaire Peu fréquent : hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : diminution de l'appétit allant jusqu'à une anorexie Affections psychiatriques Fréquent : insomnie Peu fréquent : agitation, troubles de la pensée, anxiété, état de confusion, dépression, diminution de la libido, nervosité Rare : pharmacodépendance (voir rubrique 4.4) Fréquence indéterminée :euphorie, hallucinations, cauchemars, agression Affections du système nerveux Fréquent : vertiges, céphalées, somnolence Peu fréquent : convulsions (en particulier chez les personnes atteintes d'un trouble épileptique ou prédisposées aux convulsions), troubles de l'attention, dysgueusie, trouble d'élocution, syncopes, tremblements, léthargie Fréquence indéterminée :paresthésies, sédation Affections oculaires Peu fréquent : troubles de la vue Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : vertiges Affections cardiaques Peu fréquent : angine de poitrine (en particulier chez les patients présentant des antécédents de maladie artérielle coronaire), palpitations Rare : tachycardie Affections vasculaires Fréquent : bouffées de chaleur Peu fréquent : hypotension, hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : dyspnée, rhinorrhée, toux Rare : bâillements Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, syndrome d'apnée du sommeil centrale Affections gastro-intestinales Fréquent : douleur abdominale, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, vomissements, nausées, flatulence Peu fréquent : gonflement abdominal Rare : affections dentaires Fréquence indéterminée :éructations Affections hépatobiliaires Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques, colique hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : prurit, réactions cutanées, hyperhidrose Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent : spasmes musculaires, fasciculations musculaires, myalgie Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : urgence mictionnelle Fréquence indéterminée :rétention urinaire Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence indéterminée :Dysfonction érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : asthénie, fatigue Peu fréquent : syndrome de sevrage médicamenteux, douleur thoracique, frissons, malaise, douleur, œdème périphérique, soif Investigations Peu fréquent : perte de poids Rare : prise de poids Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Peu fréquent : lésions accidentelles Pour la substance active chlorhydrate d'oxycodone, les effets indésirables supplémentaires suivants sont connus : En raison de ses propriétés pharmacologiques, le chlorhydrate d'oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, un spasme bronchique et des spasmes des muscles lisses ainsi qu'une inhibition du réflexe de toux. Infections et infestations Rare : infection à Herpes simplex Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent : déshydratation Rare : augmentation de l'appétit Affections psychiatriques Fréquent : altération de l'humeur et modification de la personnalité, diminution de l'activité, hyperactivité psychomotrice Peu fréquent : agitation, troubles de la perception (p. ex. : déréalisation) Affections du système nerveux Peu fréquent : diminution de la concentration, migraine, hypertonie, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie, anomalies de coordination Fréquence indéterminée :hyperalgésie Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent : troubles de l'audition Affections vasculaires Peu fréquent : vasodilatation Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : modification de la voix Affections gastro-intestinales Fréquent : hoquet Peu fréquent : dysphagie, iléus, ulcérations buccales, stomatite Rare : méléna, saignements gingivaux Fréquence indéterminée :carries dentaires Affections hépatobiliaires Fréquence indéterminée :cholestase, dysfonction du sphincter d'Oddi Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent : sécheresse cutanée Rare : urticaire Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : dysurie Affection des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : hypogonadisme Fréquence indéterminée :aménorrhée Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquent : œdème, accoutumance au médicament Fréquence indéterminée :syndrome de sevrage du nouveau-né Effets indésirables survenus au cours du traitement du syndrome des jambes sans repos La liste suivante mentionne les effets indésirables observés avec Targinact au cours d'une étude clinique contrôlée par placebo, randomisée et réalisée durant 12 semaines sur un total de 150 patients sous Targinact et 154 patients sous placebo, à des posologies quotidiennes comprises entre 10 mg/5 mg et 80 mg/40 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone. Les effets indésirables associés à ces comprimés au cours du traitement de la douleur et n'ayant pas été observés dans la population de l'étude traitant du SJSR, ont été ajoutés et repris comme étant de " fréquence indéterminée ". Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée :hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : diminution de l'appétit allant jusqu'à une perte d'appétit. Affections psychiatriques Fréquent : insomnie, dépression Peu fréquent : diminution de la libido, crises d'endormissement soudain Fréquence indéterminée :pensées anormales, anxiété, état de confusion, nervosité, agitation, humeur euphorique, hallucinations, cauchemars, pharmacodépendance, agression Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées, somnolence Fréquent : etourdissements, troubles de l'attention, tremblements, paresthésies Peu fréquent : dysgueusie Fréquence indéterminée :convulsions (en particulier chez les personnes ayant une affection épileptique ou une prédisposition aux convulsions), sédation, troubles de l'élocution, syncope, léthargie Affections oculaires Fréquent : troubles de la vision Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : vertiges Affections cardiaques Fréquence indéterminée :angor (en particulier chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie), palpitations, tachycardie Affections vasculaires Fréquent : bouffées vasomotrices, diminution de la tension artérielle, augmentation de la tension artérielle Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : dyspnée Fréquence indéterminée :toux, rhinorrhée, dépression respiratoire, bâillements Affections gastro-intestinales Très fréquent : constipation, nausées Fréquent : douleur abdominale, sécheresse buccale, vomissements Peu fréquent : flatulence Fréquence indéterminée :distension abdominale, diarrhée, dyspepsie, éructations, affection dentaire Affections hépatobiliaires Fréquent : augmentation des taux d'enzymes hépatiques (augmentation des taux d'alanine aminotransférase, augmentation des taux de gamma�glutamyltransférase), Fréquence indéterminée :colique hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : hyperhidrose Fréquent : prurit, réactions cutanées Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquence indéterminée :spasmes musculaires, secousses musculaires, myalgies Affections du rein et des voies urinaires Fréquence indéterminée :urgences mictionnelles, rétention urinaire Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : dysfonction érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : fatigue Fréquent : douleur thoracique, frissons, soif, douleur Peu fréquent : syndrome de sevrage médicamenteux, œdème périphérique Fréquence indéterminée : malaise, asthénie Investigations Fréquence indéterminée : perte de poids, prise de poids Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Peu fréquent : lésions secondaires à des accidents Pharmacodépendance L'utilisation répétée de Targinact peut entraîner une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement opioïde (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé www.afmps.be Division Vigilance : Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be e-mail : adr@fagg-afmps.be Luxembourg Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance

4.3 Contre-indications - Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ; - Dépression respiratoire sévère accompagnée d'hypoxie et/ou d'hypercapnie ; - Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ; - Cœur pulmonaire ; - Asthme bronchique sévère ; - Iléus paralytique non induit par les opioïdes ; - Insuffisance hépatique modérée à sévère. De plus, pour le syndrome des jambes sans repos : - Antécédents d'abus d'opioïdes

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Targinact chez la femme enceinte et durant l'accouchement. Des données limitées concernant l'utilisation de l'oxycodone chez la femme enceinte ne montrent aucune augmentation du risque d'anomalies congénitales. Concernant la naloxone, il n'existe pas de données cliniques suffisantes concernant sur l'exposition à la au cours de la grossesse. Cependant, l'exposition systémique de la femme à la naloxone est relativement faible après l'utilisation de ces comprimés (voir rubrique 5.2). L'oxycodone et la naloxone traversent la barrière placentaire. Aucune étude animale n'a été effectuée sur l'association d'oxycodone et de naloxone (voir rubrique 5.3). Les études effectuées chez l'animal sur l'oxycodone et la naloxone utilisées en monothérapie ne mettent en évidence aucun effet tératogène ou embryotoxique. L'administration à long terme de l'oxycodone pendant la grossesse peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. En cas d'administration au cours de l'accouchement, l'oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Ces comprimés ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse que si les bénéfices l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus ou le nouveau-né.

Allaitement L'oxycodone est excrétée dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait-plasma de 3,4:1 a été mesuré. Il est donc possible que l'oxycodone exerce des effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si la naloxone est également excrétée dans le lait maternel. Cependant, après l'utilisation de ces comprimés, les taux systémiques de naloxone sont très faibles (voir rubrique 5.2). Un risque pour l'enfant allaité ne peut par conséquent pas être exclu, surtout si plusieurs doses de ces comprimés sont ingérées par la mère allaitante. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Targinact.

Fertilité Il n'y a pas de données disponibles chez l'homme concernant l'effet de l'oxycodone et de la naloxone sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec le traitement par Targinact (voir rubrique 5.3).

Adultes

• Dose initiale (patient naïf d'opioïdes): 10 mg d'oxycodone/5 mg de naloxone à intervalle de 12 heures
• Dose max.: 80 mg d'oxycodone/40 mg de naloxone par jour

Mode d'administration

• 2 doses par jour, à 12 h d'intervalle (les 2 doses peuvent être différentes)
• Avec ou sans nourriture, avec une quantité suffisante de liquide
• Ne pas casser ou mâcher les comprimés